昔日殺蟲劑？今日*藥？

核心摘要：

1. 2023年9月8日，中國(guó)國(guó)藥監(jiān)管局官網(wǎng)顯示，用于*腎上腺皮質(zhì)癌的米托坦片已在中國(guó)獲批上市。該藥物于1964年首次在國(guó)外上市。

2. 腎上腺皮質(zhì)癌，是一種罕見惡性腫瘤，常見于幼兒和中老年人群體，*方法通常為手術(shù)切除和服用米托坦片。米托坦片最初是用于蟲害防治的農(nóng)藥，后來(lái)被美國(guó)研究者用作犬用藥。改良后于1960年開展臨床應(yīng)用，成功使患者腫瘤消退。

3. 中國(guó)于1961年報(bào)告內(nèi)地首例腎上腺皮質(zhì)癌，并提供診斷與*方法。2019年，協(xié)和醫(yī)院通過(guò)進(jìn)口采購(gòu)米托坦。

4. 據(jù)了解，米托坦片在內(nèi)地上市并購(gòu)買到最快需要3-4個(gè)月的時(shí)間。

腎上腺位于腎臟上方，可產(chǎn)生激素，包括皮質(zhì)醇、醛固酮和男性性激素。這些腺體中的腫瘤很常見，腎上腺皮質(zhì)癌是一種預(yù)后差的罕見惡性腫瘤，其年發(fā)病率約為每百萬(wàn)人口之一到二，約占所有惡性腫瘤的0.12%。

在年齡分布上腎上腺皮質(zhì)癌有兩個(gè)高發(fā)年齡段：一是小于5歲的幼兒，二是40-69歲年齡段的成年人。

用手術(shù)切除受影響的腎上腺通常是**方法，目前僅有米托坦一款藥物，獲得批準(zhǔn)用于*腎上腺皮質(zhì)癌。

2012年9月，作家?guī)熡绖偞_診腎上腺皮質(zhì)癌，為尋找米托坦，去美國(guó)MD安德森癌癥中心*。2022年8月，師永剛撰寫出版了記錄*罕見病腎上腺皮質(zhì)癌的八年歷程的《無(wú)國(guó)界病人》一書，這本書披露了腎上腺皮質(zhì)癌*藥米托坦在歐美上市50多年，未能在國(guó)內(nèi)獲批上市，引發(fā)了媒體與相關(guān)方面的關(guān)注。

2022年11月10日，米托坦片被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入“擬優(yōu)先審評(píng)”公示，10個(gè)月即獲得快速批準(zhǔn)。

據(jù)了解，米托坦片在國(guó)內(nèi)審批使用了世界證據(jù)數(shù)據(jù)，未再進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這得益于近年來(lái)國(guó)家對(duì)于罕見病藥械優(yōu)先審評(píng)審批制度。

米托坦是一種什么藥物？為何說(shuō)它是農(nóng)藥滴滴滴的片劑？為何53年后才在中國(guó)內(nèi)地上市？

Mitotane（米托坦）嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)，是一種劇毒殺蟲劑。

這款藥物的中文名叫做滴滴滴，是另一款農(nóng)藥滴滴涕的同類化合物。DDT在國(guó)內(nèi)一度家喻戶曉。它在80年代，是農(nóng)村用于殺死害蟲的主流農(nóng)藥。

關(guān)于米托坦的通俗解釋是，它是細(xì)胞抑制劑和殺蟲劑。作為腫瘤藥物，它的基本成分“是一種類固醇激素合成抑制劑和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的抗腫瘤藥物”。是不是比滴滴滴顯得高級(jí)些？

1945年，化學(xué)家Haller等從DDT的配方中，發(fā)現(xiàn)并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性質(zhì)與DDT類似，但毒性低于DDT。它的致毒原理引起了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所Bergenstal及其同事的注意。他們發(fā)現(xiàn)給狗口服使用DDD或Rothan這兩款混合殺蟲劑，會(huì)引起腎上腺皮質(zhì)的細(xì)胞毒性和萎縮，包括肝損害。這兩種農(nóng)藥混合后出現(xiàn)的潛在*作用于1949年首次得到認(rèn)可，當(dāng)時(shí)的一位醫(yī)生Nelson在報(bào)告中說(shuō)，這種農(nóng)藥在狗身上的作用較為強(qiáng)烈，在人身上的作用一般。當(dāng)時(shí)人們普遍認(rèn)為這是一種犬用藥。

1960年，Bergenstal及其同事在美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)第41屆年會(huì)上提出了對(duì)腎上腺皮質(zhì)癌化學(xué)*的方法，并將這種改良后的“農(nóng)藥”，*在轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）患者中臨床應(yīng)用，并使腫瘤消退。隨后的報(bào)告支持了這款“農(nóng)藥”在無(wú)法切除的轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌中的作用；這可能是人類歷史上*次使用農(nóng)藥“DDD”*腎上腺皮質(zhì)癌，這也是自腎上腺皮質(zhì)癌于1886年發(fā)現(xiàn)后，首次有一個(gè)針對(duì)性的藥物。

此款“農(nóng)藥”的改良版隨后于1964年首次以“Mitotane”（米托坦）的名字上市。米托坦片因其“*腎上腺皮質(zhì)癌的有效性，適用于術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)及不可手術(shù)切除的患者”，于1970年獲得FDA批準(zhǔn)用于*腎上腺皮質(zhì)癌，并于2002年被歐洲藥品管理局（EMA）列為罕見病藥物。隨后，米托坦片在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中國(guó)香港（1989年）、韓國(guó)（2001年）等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)上市。

腎上腺很容易被忽視。這是一個(gè)差點(diǎn)被遺忘的泌尿器官。它是位于兩個(gè)腎臟上的三角形帽子式的腺體。這個(gè)非常小的器官，負(fù)責(zé)制造幾種重要的激素。這些激素有助于身體應(yīng)對(duì)壓力（皮質(zhì)醇），控制血壓（醛固酮），并保持鈉，鉀和水的適當(dāng)平衡。其他激素，稱為性類固醇或性激素，由腎上腺的一部分產(chǎn)生，稱為腎上腺皮質(zhì)。也就是荷爾蒙。它是人們力量的來(lái)源與開關(guān)。

米托坦在國(guó)內(nèi)獲批為何不用再進(jìn)行臨床試驗(yàn)？

國(guó)外多項(xiàng)研究表明，米托坦的療效和不良反應(yīng)與血藥濃度呈相關(guān)性，使用米托坦*需在定期監(jiān)測(cè)血藥濃度基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量。

據(jù)了解，北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科、上海的瑞金醫(yī)院等多所醫(yī)院已建立米托坦血藥濃度測(cè)定的*液相色譜法，并進(jìn)行了上百例臨床研究。但北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科藥師劉鑫披露，“目前，內(nèi)地大部分醫(yī)院尚不能對(duì)米托坦藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，米托坦的有效性和安全性仍存在不確定性?！?/span>

米托坦是施貴寶原研的一款類固醇激素受體拮抗劑。后來(lái)賣給了法國(guó)Laboratoire HRA公司。目前HRA公司是米托坦片的全球*生產(chǎn)持證商。但在印度、孟加拉等國(guó)仍在生產(chǎn)仿制藥，在國(guó)內(nèi)未獲批前，國(guó)內(nèi)病人大多使用印度仿制藥，也有部分從香港等地購(gòu)買。

據(jù)了解，這款藥物在美國(guó)500毫克的價(jià)格，約為1,359美元（100片）。香港藥房?jī)r(jià)格則為9000多港元?；颊呷舭?劑量服用，可能每月需要服用3瓶左右，平均每月需花費(fèi)4000美元左右。

期待米托坦這一腎上腺皮質(zhì)癌*藥物，不是天價(jià)